Le terapie medicamentose permettono di conservare l'utero e quindi la fertilità o semplicemente riducono il flusso mestruale e/o i dolori. Ad eccezione di rare situazioni di emergenza, la terapi migliore è sempre quella di iniziare con una terapia famacologica, per ridurre i sintomi e la crescita del fibroma, e di ricorrere all'intervento chirurgico solo in caso di reale necessità.
Due recenti recensioni sull' uso di preparati a base di erbe e d' inibitori dell'aromatasi hanno concluso che non vi era alcuna prova per sostenere l'uso di preparati a base di erbe o inibitori dell'aromatasi come terapia medica per il trattamento di miomi. Tuttavia, come recensito da alcuni autori, ci sono prove per suggerire che certi trattamenti dietetici o alternativi come preparazioni fitochimiche a base di erbe potrebbero essere efficaci. Inoltre, alcuni composti naturali così come i fattori di crescita sono ora sotto indagini di laboratorio, mentre i dati basati sull'osservazione suggeriscono che l'aumento del consumo di frutta, verdura e povera in grassi, prodotti dietetici sono associati a un ridotto rischio di sviluppare
fibromi. Tuttavia, qualche incertezza resta a causa dei pochi studi di alta qualità con un numero di partecipanti di grandi dimensioni.
Tuttavia, è stata evidenziata l'inefficacia della maggior parte dei medicamenti usati fino ad ora, a causa di un'insufficiente restringimento dei miomi e di una mancata remissione dei sintomi, oppure gli effetti collaterali erano tali da creare un rapporto beneficio/rischio non favorevole
Quelle che inducono una soppressione della produzione o una diminuzione dell'effetto degli estrogeni.
Agonisti del GnRH (Decapeptyl, Lucrin)
Essi inducono uno stato di ipoestrogenismo e una menopausa temporanea con amenorrea. Gli gonisti del GnRH sono stati utilizzati per compattare i fibromi e ripristinare i livelli di emoglobina in donne sintomatiche. Purtroppo non possono essere utilizzati per lunghi periodi di tempo a causa dei loro effetti collaterali, vampate di calore, perdita della massa ossea... Una recensione molto recente ha dimostrato che non vi è prova che associare all'agonista una terapia protettiva (tibolone, raloxifene, estriolo e ipriflavone) possa contribuire a ridurre la perdita del tessuto osseo e che la medrossiprogesterone acetato (MPA) e tibolone possono moderare sintomi vasomotori.
Utilizzare un agonista GnRH prima di un intervento chirurgico è ancora oggetto di dibattito, ma uno studio riferisce che 'l'uso preoperatorio di un agonista del GnRH sembra essere rilevante e benefico in quelle pazienti con presentano dei fibromi sottomucosi. I benefici includono: una risoluzione dell' anemia preoperatoria,una diminuzione della dimensione del fibroma, una riduzione dello spessore endometriale e della vascolarizzazione e successivamente una migliore visibilità associato a un ridotto assorbimento di liquidi e la possibilità di programmazione chirurgica. Quelle che agiscono sulla coagulazione del sangue durante il flusso mestruale
Il futuro della terapia medica
L'evidenza del ruolo cruciale della progesterone nella fisiopatologia dei fibromi uterini mediante l'uso di progesterone selettiva modulatori dei recettori. Fino ad oggi, la genetica e fattori epigenetici, gli steroidi sessuali, i fattori di crescita, le citochine, le chemochine... sono stati identificati come implicati nella patogenesi dei leiomiomi. Molti fattori di crescita fra i quali l'activin e la miostatina svolgono un ruolo nei meccanismi coinvolti nello sviluppo di leiomiomi. Naturalmente, gli estrogeni e la progesterone e rispettivi recettori hanno anche un significativo impatto sulla crescita del leiomioma. Recentemente, degli autori hanno dimostrato che il testosterone era pure implicati nella crescita dei fibromi uterini.
L'evento iniziale che fa scattare le prime fasi della tumorigenesi tuttavia coinvolge le mutazioni somatiche.
In passato, l'estrogeno è stato considerato il principale fattore di crescita in fase di sviluppo miomi. Tuttavia, già nel 1990, un numero di studi avevano riportato un aumento dell'espressione del recettore della progesterone (PR-A) e del recettore della progesterone B (PR-B) nel tessuto leiomioma rispetto al miometrio normale. Molto recentemente, alcuni autori hanno dimostrato che le proteine PR-B mRNA, PR-A e PR-B erano più concentrate nei leiomiomi che nel miometrio normale. I livelli di PR-B mRNA nel tessuto leiomioma erano direttamente associato al numero di miomi, ma inversamente correlato con l'intensità dei sintomi.
Vi sono prove da studi preclinici e clinici, nonché istologiche e studi farmacologici, che la progesterone e i suoi recettori svolgono un ruolo chiave nella crescita dei fibromi uterini. La progesterone e i fattori di crescita sono interconnessi e governano numerosi processi fisiologici cellulari, quali la proliferazione, l'apoptosi e la differenziazione.
La progesterone può modulare l'espressione del fattore di crescita segnalazione ed è implicato nella regolazione dei geni associati che controllano la proliferazione e l'apoptosi delle cellule, ma questi geni non sono ancora stati completamente identificati o studiati nei minimi dettagli. Vi è quindi la prova che la progesterone svolge un ruolo fondamentale, ma il meccanismo mediante il quale promuove la proliferazione cellulare, il repertorio dei geni coinvolti, come trasmette il messaggio e comunica con il fattore di crescita è meritevole di ulteriori approfondimenti. La recente scoperta che le cellule staminali e le loro interazioni paracrine associate a popolazioni di cellule più differenziate all'interno del leiomioma, potrebbe portare allo sviluppo di terapie che temperano la crescita del leiomioma o addirittura che riescono a sradicarlo.
Dopo aver stabilito il ruolo cruciale della progesterone nella crescita e sviluppo dei miomi, possiamo modulare il percorso della progesterone mediante l'uso di modulatori selettivi del recettore alla progesterone. (SPRMs). ISPRMs sono composti sintetici che esercitano sia un effetto agonista che antagonista sui recettori alla progesterone (RP). Legandosi al RP interagirscono come co-attivatori e/o co-repressori. Se un SPRM agisce piuttosto come un agonista o come un antagonista è determinato dalla presenza di co-regulatori in un particolare tipo di cellula. Quindi, il meccanismo di azione degli SPRMs sui PR dipende dalla loro struttura, di come alterano la conformazione del recettore alla progesterone, dove il risultato finale è l'esposizione o l'inattivazione di particolari domini di legame. La loro attività inoltre è mitigata dal tipi di tessuto e da contesti fisiologici.
SPRMs (inibitori selettivi alla progesterone) e fibromi: quello che sappiamo oggi
Quattro membri della famiglia di SPRMs composti sono stati studiati in studi clinici di fase II: mifepristone, asoprisnil, ulipristal acetato (UPA) e telapristone acetato. Tutti hanno dimostrato di diminuire la dimensione del fibroma uterino e il flusso del sangue a un certo tipo di dosaggio. Tuttavia, anche se tre studi hanno mostrato una riduzione di volume del mioma del ± 30%, una revisione della letteratura effettuata dalla Cochrane Review non ha evidenziato una chiara riduzione. Alcuni studi di follow-up hanno anche sollevato preoccupazioni circa l'attività estrogenica incontrastata e la tossicità epatica.
L'ultimo antiprogestino ad essere studiato in grandi studi clinici, l'uripristal acetato (UPA), ha mostrato risultati promettenti in termini di efficienza e sicurezza. L'UPA è stato confrontato con un placebo e l'acetato leuprolide (un agonista GnRH) in due studi randomizzati. In questi primi studi clinici, le perdite ematiche uterine erano controllata in più del 90% delle pazienti che hanno ricevuto una terapia di tre mesi di UPA. Il controllo del sanguinamento e la successiva correzione dell'anemia erano clinicamente rilevanti. Infatti, è stato ben documentato che l'anemia preoperatoria, anche in misura lieve, è associato a un aumento del rischio di morbilità e mortalità nei pazienti sottoposti a chirurgia.
È stato provato che con l'UPA può avere un effetto prolungato (fino a sei mesi) per le donne che non hanno subito un intervento chirurgico. Di converso, quelli trattati con GnRH agonisti ritrovano una rapida ricrescita dei loro fibromi, la cui dimensione raggiunge le dimensioni della pre-terapia sei mesi dopo il trattamento.
È importante sottolineare che gli effetti indotti di SPRMs sull'endometrio, sopra descritto come modulatore del recettore del progesterone (PRM) è associato alle modifiche dell'endometrio in quasi il 70% delle pazienti alla fine del trattamento Questa alterazione si è rivelata benigna e reversibile, e scompare due mesi dopo la fine della terapia
La sicurezza farmacologica è anche stato ben documentata in studi farmacocinetici seguenti dosi multiple. Il meccanismo d'azione con cui gli SPRMs riducono le perdite ematiche mestruali nelle donne con fibromi rimane ancora sconosciuta. Sebbene un certo numero di possibili fattori sono stati ventilati dalla
Williams et al. (2007, 2012). Wilkens et al. (2013) ha riferito che in utero le cellule NK (natural killer) regolano il sanguinamento endometriale e sono soppresse dall'asoprisnil.
La somministrazione intermittente a lungo termine di SPRMs (Ulipristal), apre nuove prospettive di trattamento
A causa dell'effetto prolungato osservato nelle primi due studi, un trattamento intermittente (ogni 12 settimane) supplementare di SPRMs con intervalli di off-trattamento potrebbe essere un'alternativa a lungo termine gestione medica di fibromi. I risultati di un lungo studio indicano che la somministrazione intermittente di SPRMs può massimizzare i potenziali benefici in termini di sanguinamento controllo e la riduzione del volume del fibroma.
Un ulteriore studio clinico è stato avviato per valutare l'efficacia e la sicurezza di quattro cicli di terapie (ogni 12 settimane) con dosaggi di 5 o 10 mg di UPA al giorno per il trattamento intermittente di fibromi uterini sintomatici. Questo studio ha dimostrato un grado simile della risposta in entrambi i gruppi di trattamento. Utile quindi concentrarsi sui risultati in termini di efficacia e di sicurezza di questo processo utilizzando la dose approvata di 5 mg UPA in una terapia ciclica ripetuto. Le percentuali di donne individuata con amenorrea (assenza di flusso mestruale) dopo trattamento individuale con cicli di 1, 2, 3 e 4 nella ricerca erano rispettivamente di 75,8%, 84,1%, 86,4% e 87,5% nel gruppo 5 mg.
La quantità del flusso mestruale durante il periodo di off-trattamento si riduce significativamente dopo 4 cicli di trattamento.La percentuale di donne con una significativa riduzione del volume del fibroma di ≥25% aumenta progressivamente dal 1°al 4°ciclo (dal 62,3% al 78,1%) , ma anche in quelle che hanno una riduzione del volume iniziale del ≥50% al 1°ciclo di trattamento, dimostrando che dei cicli ripetuti massimizzano considerevolmente l'impatto del trattamento: riduzione del flusso mestruale e riduzione dei volumi dei miomi. Gli studi dimostrano l'efficacia di 5 mg UPA per il trattamento dei miomi sintomatici e conferma che la sicurezza di ripetuti cicli intermittenti del farmaco utilizzato.
Il profilo di sicurezza di UPA durante molteplici cicli di trattamento è stato ben documentato in uno studio. La valutazione della sicurezza comprende i segni vitali, gli esami fisici, le analisi ematochimiche, così come gli eventi avversi riportati (EA) sia durante e dopo trattamento, ha dimostrato che la somministrazione intermittente ripetuta di UPA per essere ben tollerato. La stragrande maggioranza degli eventi avversi (97,6%) sono stati di lieve o moderata gravità. Mal di testa e vampate di calore sono stati pi iù frequenti. Gli eventi avversi riportati (meno del 11% dei soggetti in ogni ciclo di trattamento), ma la frequenza di questi eventi diminuisce dopo ogni trattamento aggiuntivo. Dolore al seno o disagio è stata osservata nel 3% dei soggetti.
Sulla base dei dati disponibili relativi alla sicurezza endometriale dopo quattro cicli di trattamento, nessun aumento dell'incidenza delle anomalie dell'endometrio, come l' iperplasia con atipie o il carcinoma dell'endometrio, è stata osservata. La frequenza di SPRM associata a non fisiologici cambiamenti dell'endometrio (PAEC) non sembra aumentare con il numero di cicli di trattamento ripetuti, raggiungendo il 13,3%, dopo un quarto ciclo di trattamento, e tornando ai livelli pre-trattamento entro tre mesi dal completamento del trattamento. Questi dati confermano ulteriormente la rapida reversibilità PAEC dopo il completamento del trattamento e successivo ciclo mestruale. È rassicurante che la rima endometriale mediana spessore (7-8 mm) era simile a livelli di screening iniziale dopo un singolo o molteplici cicli di trattamento e rimane stabile durante il post-trattamento follow-up (tre mesi dopo la sospensione del trattamento).
Un recente studio suggerisce il ruolo importante dell'UPA nella degradazione del collageno (presente nel fibroma) indotta dalla metalloproteinasi della matrice e offre una spiegazione per l'effetto benefico sostenuto. Questo studio indica fortemente la presenza di meccanismi multifattoriali che coinvolgono: (1) un tasso di morte delle cellule persistentemente basso; (2) un periodo limitato di morte cellulare e (3) concomitante ECM rimodellamento con la stimolazione di MMP-2. Uno studio in vitro dimostra un'altra possibile meccanismo d'azione dell' UPA: inibizione della activina che normalmente stimola la crescita del fibroma.
Nuovi approcci e algoritmi
Vi è una chiara necessità di alternative alla chirurgia, con una particolare attenzione alla sterilità, anche a quella meno invasiva delle tecniche endoscopiche, soprattutto quando la conservazione della fertilità è l'obiettivo principale. Non c'è dubbio che la chirurgia rimane indicato in alcuni casi, ma dobbiamo ora stabilire se SPRMs (UPA) consentono la chirurgia meno invasiva o anche di evitare completamente l' intervento chirurgico. D'altra parte, appare evidente che a lungo termine l'uso intermittente di UPA cambierà la gestione dei fibromi uterini.
Per affrontare la domanda di quale terapia di adottare, è fondamentale considerare i fattori chiave che determinano la gestione dei fibromi uterini: l'età del paziente, la gravità dei sintomi (dolore, sanguinamento e sterilità), desiderio per preservare l'utero e/o la fertilità, la localizzazione dei fibromi secondo alla classificazione FIGO e il volume mioma. gli approcci descritto di seguito sono secondo la classificazione FIGO (Munro e al., 2011).
Tipo 0
Se il tipo 0 miomi è/sono presente/i, il taglio del peduncolo in isteroscopia è indicato.
Tipo 1
Nella maggior parte dei casi, la miomectomia isteroscopica per il tipo 1 è relativamente semplice per chirurghi esperti, in particolare nel caso del tipo 1 inferiore o uguale ai 3 cm di dimensioni. Se un mioma di tipo 1 è maggiore di 3 cm, o se la paziente presenta un anemia pre-isteroscopica unâ terapia terapia medica (SPRMs o agonista GnRH) è indicata.
I risultati in termini di successiva fertilità dopo isteroscopica miomectomia sono stati discussi in precedenza nel paragrafo fibromi uterini. La terapia medica può essere riportata in uno o due cicli di tre mesi. Nella stragrande maggioranza dei casi i miomidi tipo 1 rispondono a questa terapia medicamentosa. La terapia preoperatoria e la regressione in termini di dimensioni, consentono un più facile approccio durante l'isteroscopia operativa e in condizioni migliori (recupero di emoglobina). Da notare che in alcuni casi i miomi regrediscono così tanto che la chirurgia può essere evitata.
Tipo 2 o 2-5 mioma/i che deforma/no la cavità uterina
Le giovani donne infertili in età riproduttiva che desiderano concepire e che presentano il tipo 2 di fibroma, possono beneficiare di una terapia medicamentosa (SPRMs). I miomi spesso rispondono a questa terapia preoperatoria e regrediscono in termini di dimensioni. Questa riduzione consente di praticare un isteroscopia operativa e può essere prevista dopo il primo ciclo mestruale. In alcuni casi, se i miomi regrediscono così tanto da non deformare più la cavità uterina, la chirurgia può essere evitata. Se i miomi sono multipli (≥2) o di tipi diversi (Tipo 2-5), come accade sovente, una terapia medica (SPRMs) può essere data in due cicli di tre mesi, come descritto negli studi clinici con UPA. Dopo questi due cicli di tre mesi, ci sono tre possibilità:
Il risultato più positivo sarebbe che la regressione del mioma è molto significativa (> 50% di diminuzione di volume). La cavità uterina non è più deformata e il paziente può provare a concepire naturalmente o subire tecniche di riproduzione assistita, se indicato. Una prima serie di gravidanze dopo il trattamento UPA è stato recentemente descritto, dimostrando che in alcuni casi, il trattamento chirurgico non è necessario e che la paziente può concepire e far nascere una prole sana. Altri dati asserisccono che le pazienti sono state in grado di avere rapporti sessuali non protetti o con stimolazione ovarica.
Il secondo risultato sarebbe che la regressione del mioma è significativa (≥25% ma <50%). Tuttavia, in alcuni casi, se la cavità uterina rimane deformata o se il mioma rimane grande a causa di un grande volume iniziale, vi è l'indicazione per un intervento chirurgico standardizzato. In questo caso, il trattamento medicamentoso può consentire un intervento chirurgico laparoscopico una volta che il tasso di emoglobina si è normalizzato, evitando così la laparotomia.
Il terzo risultato sarebbe che la risposta alla terapia medicamentosa è inadeguata. In questo caso, la chirurgia rimane indicata.
Le giovani donne in età riproduttiva con miomi sintomatici, che desiderano preservare la loro fertilità, ma che non hanno un desiderio immediato per la gravidanza, una terapia medicamentosa può essere proposta se si tiene conto dei recenti studi clinici con gli SPRMs. Questi studi dimostrano che quattro cicli di tre mesi, inducono un miglioramento significativo, (diminuzione di dimensioni del mioma e del disagio). Nella stragrande maggioranza dei casi, la regressione dei miomi (≥25% nel 80% delle pazienti) e il controllo del sanguinamento (in > 90% dei pazienti) consentirà di evitare l'intervento chirurgico e restauro dei livelli di emoglobina.
Quando non vi è alcun desiderio immediata di concepire, non c'è bisogno di spingere verso una chirurgia (anche se la cavità uterina rimane distorta e/o se grandi miomi sono ancora presenti). In alcuni casi, tutti miomi scompaiono. In caso di recidiva dei sintomi, la terapia medicamentosa può essere ripresa. La miomectomia deve essere presa in considerazione solo quando il paziente desidera una gravidanza e se veramente necessario in base alla localizzazione e al volume dei fibromi ancora presenti. Questo aspetto è importante da prendere in considerazione, soprattutto per le donne di origine africana. Infatti, le donne africane e afro-americane hanno una maggiore probabilità di sviluppare miomi sintomatici ad un'età più giovane rispetto alle donne caucasiche. È ampiamente noto che la velocità di ricorrenza dei miomi dopo miomectomia può raggiungere quasi il 60% dopo un intervallo di 4-5 anni, e che il rischio di aderenze pelviche è significativamente aumentata dopo una miomectomia ripetuta. Il trattamento medicamentoso con gli SPRMs può essere così benefico, poiché terapia intermittente a lungo termine (ripetuta nel caso di recidiva dei sintomi durante l'intervallo) può aiutare ad evitare o per lo meno ritardare la necessità di un intervento chirurgico fin tanto che la paziente desidera concepire.
La chirurgia rimane indicata solo quando c'è desiderio di gravidanza e quando il/i mioma/i (> 3-4 cm) deformano la cavità uterina, poichè in questo caso potrebbero essere responsabili di infertilità.
Donne con mioma/i asintomatico/ci e che devono sottoporsi ad una fecondazione o a un ovodonazione
Una meta-analisi che ha preso in considerazione 23 studi, ha messo in evidenza un calo significativo dei tassi di gravidanza e di impianto in presenza di miomi, soprattutto sottomucosi e/o mioma/i intramurale/i che deformano la cavità uterina. Un'altra meta-analisi ha dimostrato che anche i miomi intramurali che non deformano la cavità uteria hanno un impatto sulla fertilità. Un recente studio ha confermato che i fibromi intramurali > 2,85 cm sono correlati a dei tassi di successo inferiori. Alcuni centri che applicano l'ovodonazione hanno una popolazione di pazienti oltre i 40 anni di età e la prevalenza dei miomi è più alta che non nelle donne di 30 anni di età. Già sin d'ora si potrebbe proporre a queste pazienti con miomi di iniziare una terapia di uno o due cicli di SPRMs prima di sottoporsi alla fecondazione in vitro o ad una donazione di ovociti.
Donne in premenopausa che presentano miomi uterini sintomatici, senza desiderio di gravidanza, ma con un forte desiderio di mantenere il loro utero.
La presenza di un solo fibroma del tipo 2 è relativamente raro nelle donne in premenopausa. Infatti la maggior parte delle donne si presenta con molteplici miomi sintomatici o grandi miomi del tipo 2-5. Uno studio recente suggerisce che queste donne potrebbero beneficiare di una terapia con 5 mg UPA per quattro cicli di tre mesi ciascuno. La percentuale di donne con una significativa riduzione del volume aumenta dal 62% dopo 1° ciclo al 78% dopo 4 cicli, suggerendo così che i benefici migliorano ad ogni ciclo per un totale di 4 cicli. La percentuale di donne che mostra un riduzione significativa > 50% aumenta dal 37% dopo il 1° ciclo al 64% dopo 4 cicli.
In caso di buona risposta terapeutica, caratterizzata clinicamente da una significativa riduzione del volume e/o dal controllo delle perdite ematiche, il trattamento può essere interrotto dopo quattro cicli e la donna può essere rivalutata ulteriormente. La terapia ciclica può essere proposta quando i sintomi si ripresentano. Infatti il rischio tanto temuto inizialmente di sviluppare un' iperplasia endometriale (premessa per poi arrivare al carcinoma dell'endometrio) non è stata confermato in quelle pazienti che hanno preso 5 mg UPA per otto cicli di tre mesi. In questo contesto, l'obiettivo era quello di raggiungere la menopausa per evitare l'intervento chirurgico. I dati attuali suggeriscono che gli SPRMs esercitano un effetto anti-proliferativo sul seno e sono quindi rassicuranti. Alcuni studi hanno inoltre riportato effetti anti-proliferativi sull'endometrio dopo vari cicli di SPRM fino a sei mesi dall'arresto della terapia.
Endometriosi
In teoria, l'induzione di un amenorrea nelle donne trattate con gli SPRMs dovrebbe anche alleviare il dolore associato all'endometriosi. Alcuni studi biologici suggeriscono che gli SPRMs arrestano la produzione di prostaglandine da parte delle lesioni endometriosiche e questo effetto diretto potrebbe tradursi con una riduzione del dolore. Tuttavia, va sottolineato che anche se l'endometriosi e i fibromi uterini sono entrambe malattie estrogeno-dipendenti, la risposta è diversa: l'endometriosi è caratterizzata dalla resistenza alla progesterone, mentre i fibromi crescono sotto l'influenza della progesterone (Kim e Sefton, 2012). In parole semplici i fibromi diminuiscono di volume del 50% sotto terapia con UPA mentre assistiamo ad un'assenza di risposta (o anche una leggera aumento di volume) degli endometriomi. Gli effetti specifici degli SPRMs sull'endometrio ectopico devono ancora essere determinati con precisione.
Continua dicembre 2016