È causata dalla presenza di una coppia in più del cromosoma 21 e rappresenta la causa genetica più comuni di ritardo mentale. La probabilità di avere un bambino affetto da sindrome di Down, aumenta con l'aumentare dell'età della madre, anche se donne di tutte le età possono avere un bambino con la sindrome di Down.
Paradossalmente è vero che la trisomia 21 appare più frequentemente man mano che l'età biologica progredisce, ma la sindrome di Down la si trova frequentemente fra le giovani in quanto la fertilità è nettamente superiore a quella dai 35 anni. Complessivamente le donne giovani fanno più figli di quanto ne facciano le donne sopra i 35 anni.